Etonitat i njemu srodni opioidni agonist benzimidazol otkrio je kasnih 1950-ih tim švicarskih istraživača koji rade u farmaceutskoj kompaniji CIBA (sada Novartis).Jedno od prvih jedinjenja koje je proučavao švajcarski tim bio je 1-(beta-dietilaminoetil)-2-benzil benzimidazol, za koji je utvrđeno da ima 10% analgetske aktivnosti morfijuma u bioazometriji glodara.Ovo otkriće ohrabrilo je tim da započne sveobuhvatnu sistematsku studiju 2-benzil benzimidazola i da uspostavi odnos strukture i aktivnosti za ovu novu porodicu lijekova protiv bolova.Za pripremu ovih spojeva razvijene su dvije opće metode sinteze.

Prva metoda uključuje kondenzaciju o-fenilendiamina sa fenilacetonitrilom kako bi se dobio 2-benzilbenzimidazol.Benzimidazol se zatim alkiluje sa željenim 1-kloro-2-dialkil aminoetanom da bi se formirao konačni proizvod.Ova posebna metoda je najkorisnija za pripremu benzimidazola bez supstituenata na benzenskom prstenu

Najopštija sinteza [4] koju je razvio švajcarski tim prvo uključuje alkilaciju 2,4-dinitrohlorobenzena sa 1-amino-2-dietilaminoetanom da bi se formirao N-(β-dietilaminoetil)-2,4-dinitroanilin [aka: N' - (2,4-dinitrofenil) -n, n-dietil-etan-1,2-diamin].2-nitro supstituenti na jedinjenjima 2,4-dinitroanilina se zatim selektivno redukuju u odgovarajuće primarne amine upotrebom amonijum sulfida kao redukcionog sredstva.Amonijum sulfid može formirati gas vodonik sulfid in situ dodavanjem koncentrovanog rastvora amonijum hidroksida i zasićenjem rastvorom.Intermedijer nastao selektivnom redukcijom 2-nitro-supstituenta 2-(β-dietilaminoetil aminoetil)-5-nitroanilina, koji zatim reaguje sa iminoetil eter hidrohloridom 4-etoksi fenilacetonitrila (aka: p-etoksi benzil cijanid).Iminoetar, 2-(4-etoksi fenil)-acetiliminoat etil ester hidrohlorid, priprema se kao gas otapanjem 4-supstituisanog benzil cijanida u mešavini bezvodnog etanola i hloroforma, a zatim zasićenjem rastvora bezvodnim hlorovodonikom.Reakcija između 2-(beta-dialkil aminoalkil amina)-5-nitroanilina i hidrohlorida iminoetil etra rezultira stvaranjem etontrazina.Postupak je posebno pogodan za pripremu 4-, 5-, 6- i 7-nitrobenzimidazola.Odabir izmijenjenih supstituiranih iminoetera feniloctene kiseline može obezbijediti jedinjenja sa više supstituenata na 2-mjestu benzena

Poznati su mnogi analozi, jedino drugo značajno jedinjenje izvedeno iz originalne studije iz 1950-ih je klonitaceton, koji je mnogo slabiji od etonissina (otprilike 3 puta morfijum).U novije vrijeme, od kraja 2018. godine, brojni dizajnerski analozi počeli su se pojavljivati ​​na ilegalnom tržištu širom svijeta, među kojima su najistaknutiji spojevi metronidazol, izonidazol i ettazin, ali i dalje se pojavljuju drugi.